神経細胞の恒常性を維持するＭＫＫ７－ＪＮＫ経路の解析

研究代表者
本間謙吾
東京医科歯科大学・難治疾患研究所
http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/

研究概要

MAPキナーゼ経路は、細胞の運命を決定する重要なシグナル伝達経路であり、その一つの経路としてc-Jun NH2-terminal kinase (JNK) 経路が存在する。JNKは二つの上流キナーゼにより活性化されるが、その一つがMAP kinase kinase 7 (MKK7) である。MKK7-JNK経路は、ストレス依存的に活性化されることがよく知られており、特に細胞死との関わりが研究されている。多くの組織においてJNKの活性は低い状態に保たれている一方で、脳においてはJNK活性が非常に高い状態で維持されている(Scientific Reports 2017)。脳において細胞死が頻繁に観察されるわけではないことから、JNKはその活性により、脳で何らかの生理機能を発揮していると考えられる。
当研究室では、神経細胞特異的なMKK7欠損（MKK7 cKO）マウスを作製し、神経細胞のMKK7-JNK経路の生理機能の解析を行ってきた。その結果、MKK7 cKOマウスが加齢依存的な運動機能障害を呈することを報告した(Scientific Reports 2017)。多くの神経細胞は長期に渡ってその機能を維持する必要がある。MKK7 cKOマウスが若齢期において運動機能障害を示さず、中齢期以降に顕著な運動機能障害を示すことから、MKK7-JNK経路は神経細胞の機能の維持、つまりは恒常性を保つために必須の役割を担っていると考えられる。そこで、本研究では数理科学的なアプローチにより、神経細胞におけるMKK7による時空間的なJNK活性制御機構とその生理機能の理解を目指す。興奮性・抑制性の入力や、加齢による変化を模した刺激などにより起こる神経ネットワーク中のJNK活性の変化を、野生型とMKK7 cKO由来の神経細胞間で比較することにより、MKK7によるJNK活性制御機構の数理モデルを構築する。樹立したモデルに基づいてJNK活性制御の重要反応を推定し、MKK7-JNK経路を制御する分子を網羅的なスクリーニングやオミックス解析などにより同定することで、MKK7が神経細胞の各部位でJNK活性を制御する分子機構の詳細を明らかにする。さらに、得られた知見に基づきMKK7-JNK経路の亢進及び減弱により、神経細胞の応答がどのように変化するか、神経細胞の恒常性維持機構にどのような影響を与えるかを、JNKの標的分子を同定することで解析することを目指す。

参考文献

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