メンブレントラフィックによるＥＧＦＲシグナルの時空間制御

研究代表者
花房洋
名古屋大学大学院理学研究科生命理学専攻
http://bunshi3.bio.nagoya-u.ac.jp/~bunshi6/matsumoto_japanese/

研究概要

　上皮成長因子受容体（EGFR）シグナルは細胞の増殖・分化・遊走に重要な役割を果たしている。一方、過剰なEGFRシグナルは、細胞のガン化を引き起こすことも知られている。最近の研究から細胞膜上で活性化したEGFRは、細胞内に取り込まれた後も、エンドソーム膜上からシグナルを発信し続けることが明らかとなってきた。細胞が低濃度のEGF刺激を受けると、活性化したEGFRは初期エンドソームに取り込まれたのち、リサイクル経路によって細胞膜に戻される（図：リサイクル経路）。その結果、ERK経路など下流シグナル経路の活性化が持続することが知られている。一方、細胞が高濃度のEGFに晒されると、活性化したEGFRのほとんどが後期エンドソームを経てリソソームに送られ分解されてしまう（図：分解経路）。この過程は、EGFRシグナルのダウンレギュレーションに重要な役割を果たしている。このように細胞は、EGF刺激に応じてEGFR細胞内トラフィックを変化させ、細胞をガン化に繋がる過剰な刺激から守りつつ、生理的に重要な弱い刺激に確実に応答していることが明らかとなってきた。つまりEGFR細胞内トラフィックは、EGFRシグナルの時空間的制御に重要な役割を果たしている。
我々はこれまでROCOファミリーキナーゼLRRK1が、EGFRの細胞内トラフィックを制御することで、EGFRシグナルのダウンレギュレーションに重要なことを明らかにしてきた。LRRK1は活性化したEGFRと複合体を形成し、（１）EGFRのエンドソーム内腔への取り込みのステップ及び、（２）EGFRを含むエンドソームのDynein依存的な微小管上の輸送のステップ、に重要な働きをしている。そこでLRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御に焦点を絞り、メンブレントラフィックによるEGFRシグナル制御の数理モデルを構築する。さらにモデルから予測される鍵因子を抽出・同定後、それらの機能をウエットの実験を行い検証する。本研究から、細胞がEGF刺激量に応じてメンブレントラフィックを臨機応変に変化させ、EGFRシグナルを適切に処理することで細胞応答を行っている“システム”を明らかにしたい。

参考文献

  1. Hanafusa, H., Yagi, T., Ikeda, H., Hisamoto, N., Nishioka, T., Kaibuchi, K., Shirakabe, K., and Matsumoto, K. LRRK1 phosphorylation of Rab7 at Ser-72 links trafficking of EGFR-containing endosomes to its effector RILP. J. Cell Sci., in press.
  2. Hanafusa, H., Kedashiro, S., Tezuka, M., Funatsu, M., Usami, S., Toyoshima, F., and Matsumoto, K. PLK1-dependent activation of LRRK1 regulates spindle orientation by phosphorylating CDK5RAP2. Nat. Cell Biol.17:1024-1035 (2015)
  3. Kedashiro, S., Pastuhov, S.I., Nishioka, T., Watanabe, T., Kaibuchi, K., Matsumoto, K., and Hanafusa, H. LRRK1-phosphorylated CLIP-170 regulates EGFR trafficking by recruiting p150Glued to microtubule plus ends. J. Cell Sci., 128:385-396 (2015)
  4. Ishikawa, K., Nara, A., Matsumoto, K., and Hanafusa, H. EGFR-dependent phosphorylation of Leucine-rich repeat kinase LRRK1 is important for proper endosomal trafficking of EGFR. Mol. Biol. Cell, 23:1294-1306 (2012)
  5. Hanafusa, H., Ishikawa, K., Kedashiro, S., Iemura, S., Natsume, T., Komada, M., Shibuya, H., Nara, A., Matsumoto, K. Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor.　Nat. Commun. 2, e158 (2011)

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