数理解析を目指したパルミトイル化シグナル伝達研究

研究代表者
深田正紀
自然科学研究機構　生理学研究所　生体膜研究部門
https://www.nips.ac.jp/fukata/

研究概要

　パルミトイル化修飾は、酵母、原虫、動物、植物まで広く保存された翻訳後脂質修飾で、多くのタンパク質（PSD-95, GPCR, Gα, H/N-Ras, JNK3など）に見られ、タンパク質の局在や機能を制御する。例えば神経シナプス後部膜（PSD）の中核的足場タンパク質PSD-95は、パルミトイル化依存性にPSDに濃縮し、シナプス形成やシナプス伝達を制御する。興味深いことにパルミトイル化反応は他の脂質修飾と異なり、外界刺激依存的に可逆的に代謝回転（パルミトイル化サイクル）する脂質修飾であり、パルミトイル化と脱パルミトイル化の両反応のバランスが外界刺激により制御されている。近年のプロテオミクス（palmitome）解析により、多種多様なパルミトイル化タンパク質が次々と報告されているが(哺乳動物では約1,000種類）、そのシグナル伝達機構は殆ど不明である。

これまでに、私共はパルミトイル化関連酵素（パルミトイル化酵素24種と脱パルミトイル化酵素5種）を同定し、様々な酵素-基質ペアの同定とその機能解析を行ってきた。さらに、APEGS法というパルミトイル化状態の定量法やパルミトイル化タンパク質の可視化プローブを独自に開発し、パルミトイル化タンパク質の動的な制御機構の解明に取り組んできた。興味深いことに、パルミトイル化タンパク質はそれぞれ固有のパルミトイル化・脱パルミトイル化の反応過程(速度)を示し、外界環境の変化と共にその反応過程も変化することが明らかになってきた。しかし、このパルミトイル化サイクルの速度を決定するパルミトイル化酵素ZDHHCsと脱パルミトイル化酵素ABHD17sの活性制御機構、及び両者のクロストークの有無に関しては不明である。

これらの知見を基に本研究では、神経シナプスの足場タンパク質であるPSD-95をモデルとして、パルミトイル化シグナル伝達機構を明らかにする。具体的には、1) パルミトイル化反応・脱パルミトイル化反応の制御機構の解明、2) パルミトイル化反応が可逆的である意義の解明、及び3) パルミトイル化シグナルの動的反応様式を数理解析することにより、PSD-95がシナプスで形成するシナプス・ナノドメインの構築機構を明らかにする。さらに、パルミトイル化修飾は、リン酸化カスケード等の様々なシグナル伝達経路でも見られることから、私共の専門的技術（パルミトイル化状態の定量法､イメージング法）、リソース(パルミトイル化関連酵素ライブラリー等)は、領域内で扱われる様々なシグナル伝達研究においても共有され、貢献できると思われる。

参考文献

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