肺腺がんのゲフィチニブ耐性機構における細胞接着分子CADM1の役割の数理的解明

研究代表者
伊東 剛
東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/index.html

研究概要

肺腺がんはEGFR, K-RAS遺伝子の活性化変異あるいはEML4-ALK遺伝子融合など、多くの場合チロシンキナーゼの異常な活性化が原因となって発症し、進行がんに対しては原因であるチロシンキナーゼに特異的な阻害剤 (Tyrosine kinase inhibitor; TKI) を用いた治療が行われる。EGFR変異は日本における肺腺がん症例の約50%において認められ、その治療にはEGFR-TKIであるゲフィチニブが主に用いられる。ゲフィチニブ投与による殺腫瘍細胞効果は非常に高いが、大半の症例において治療後約1年程度で耐性を獲得する。耐性機序の5-20%はMETチロシンキナーゼの遺伝子増幅が原因であり、過剰発現したMETがErbB3を介してPI3K-Akt経路を活性化するバイパス経路を形成することにより耐性を獲得する。一方、細胞接着分子CADM1は非小細胞肺がんのがん抑制因子として機能し、HGF-MET誘導性の上皮間葉転換を抑制することを報告している。そこで本研究では、MET増幅によるゲフィチニブ耐性機構の数理モデルを構築して薬剤耐性機構の全体像を明らかにすること、さらにCADM1によるMETの制御を数理モデルに組み込み、ゲフィチニブ耐性におけるCADM1の役割について明らかにすることを目的として行う。本研究の特徴は、MET増幅によるゲフィチニブ耐性機構に関与する分子EGFR, ErbB3, MET, CADM1がいずれも細胞膜に局在し、細胞膜上の反応にフォーカスして数理モデルを構築すること、また取り扱う分子を上記の4種類に絞り、微分方程式における反応速度等のパラメータを可能な限り実験的に求めて信頼性の高い数理モデルの構築を行う点にある。

参考文献

  1. 伊東剛, 櫻井（八下田）美佳, 村上善則. 細胞接着分子CADM1複合体の動態解明－指数関数あてはめを用いたFRAPデータの解析, 実験医学, Vol. 35, No. 5 (増刊), pp. 162-165 (2017).
  2. Ito T, Matsubara D, Tanaka I, Makiya K, Tanei Z, Kumagai Y, Shiu SJ, Nakaoka HJ, Ishikawa S, Isagawa T, Morikawa T, Shinozaki-Ushiku A, Goto Y, Nakano T, Tsuchiya T, Tsubochi H, Komura D, Aburatani H, Dobashi Y, Nakajima J, Endo S, Fukayama M, Sekido Y, Niki T, Murakami Y. Loss of YAP1 defines neuro-endocrine differentiation of lung tumors. Cancer Sci. 107: 1527-1538 (2016).
  3. Ito T, Sakurai-Yageta M, Goto A, Pairojkul C, Yongvanit P, Murakami Y. Genomic and transcriptional alterations of cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 21: 380-387 (2014).
  4. Kikuchi S, Iwai M, Sakurai-Yageta M, Tsuboi Y, Ito T, Maruyama T, Tsuda H, Kanai Y, Onizuka M, Sato Y, Murakami Y. Expression of a splicing variant of the CADM1 specific to small cell lung cancer. Cancer Sci. 103: 1051-1057 (2012).
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  6. Hagiyama M, Furuno T, Hosokawa Y, Iino T, Ito T, Inoue T, Nakanishi M, Murakami Y, Ito A. Enhanced nerve-mast cell interaction by a neuronal short isoform of cell adhesion molecule-1. J Immunol. 186: 5983-5992 (2011).

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