損傷チェックポイントにおけるシグナル回路の構造生物学

研究代表者
橋本 博
静岡県立大学 薬学部
http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/bukka/

研究概要

ゲノムDNAは紫外線、化学物質、活性酸素などによって、常に損傷の危険にさらされている。DNA損傷は複製阻害や突然変異の原因であり、細胞のがん化など概ね好ましくない状況を招く。損傷チェックポイントはDNA損傷を感知して細胞周期を一時停止させ、修復のための時間を稼ぐ。もし修復が困難な場合は、細胞死を積極的に導き、間違った遺伝情報が子孫に伝えられるのを防ぐ。損傷チェックポイントはDNA損傷による入力がシグナル回路によって変換され、ATRキナーゼの活性化、ATRキナーゼによるCHK1エフェクターキナーゼの活性化によって発動する。損傷チェックポイントのシグナル回路は、様々なタンパク質複合体で構成されており、それらの分子間相互作用のネットワークによってシグナルが伝達される。具体的には、（１）センサーであるRAD911によるシグナルの検知→（２）トランジスタであるTopBP1とRHINOによるシグナル変換→（３）ATRキナーゼによる出力、によって損傷シグナルが処理される。本研究では、シグナル回路を形成するタンパク質複合体の立体構造を原子レベルで解明し、相互作用を物理化学的手法と計算化学的手法により数理科学的かつ動的に解き明かすことを目指している。損傷チェックポイントの破綻は発がんなどの重篤な疾患の原因となり、損傷チェックポイントのシグナル回路の解明は、その破綻に起因する発がんなどの病因解明に繋がると期待できる。

参考文献

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